Speranze di cura per il Parkinson: la terapia genica supera l’ultimo test

Punto di svolta nello studio del Parkinson. Dopo una serie di trials clinici, la terapia genica ha superato l’esame finale e si avvia a diventare un trattamento efficace a disposizione dei pazienti. Il nuovo approccio terapeutico, dimostratosi sicuro e ben tollerato, ha ridotto notevolmente i sintomi tipici della malattia, che includono tremori, lentezza di movimenti, rigidità muscolare e un equilibrio precario. Lo studio, pubblicato sulla rivista The Lancet Neurology, rappresenta il culmine di 20 anni di ricerca in questa direzione. A guidare il progetto scientifico sono stati Andrew Feigin del Feinstein Institute for Medical Research di Manhasset, NY, USA, Michael Kaplitt del Weill Cornell Medical College di New York e Matthew During dell’Ohio State University College of Medicine di Columbus, OH, USA.

Già nel 2007, Michael Kaplitt e collaboratori avevano condotto degli esperimenti per valutare l’efficacia della terapia genica nel trattamento del Parkinson, e scoprirono che un gene codificante per l’enzima GAD (glutamic acid decarboxylase) può migliorare notevolmente le condizioni dei pazienti, quando viene iniettato nel loro cervello. Questo enzima riveste un ruolo di primaria importanza nello sviluppo della malattia poiché catalizza la produzione del neurotrasmettitore inibitorio GABA (gamma-aminobutyric acid), che regola l’eccitabilità neuronale in tutto il sistema nervoso. Nei malati di Parkinson, la quantità di GABA è molto bassa, di conseguenza si verifica una iperattività dei neuroni in un’area del cervello nota come nucleo subtalamico. Questa “agitazione” esercita una pressione sulle cellule nervose che producono dopamina, un neurotrasmettitore che è cruciale per il controllo dei movimenti. In una reazione a catena, la riduzione di GABA porta a una riduzione di dopamina, e da qui si originano tutti i sintomi tipici della malattia.

Prima di vedere il seguito delle ricerche che hanno condotto allo stato attuale, apriamo una piccola parentesi. Quando è necessario testare l’efficacia di una farmaco, bisogna tenere conto del cosiddetto effetto placebo, cioè quelle reazioni dell’organismo ad una terapia che non derivano dai principi attivi della terapia stessa, ma dalle attese dell’individuo. In pratica, nella risposta del paziente ad un trattamento, potrebbe esserci anche una componente di placebo, di autoconvincimento che la terapia funzioni, e questo impedisce di valutare l’efficacia “specifica” del farmaco. Occorre quindi trovare una procedura che permetta di discriminare tra queste due componenti, somministrando ad un campione di pazienti il principio attivo, e all’altro un placebo, ossia una sostanza farmacologicamente inerte. Ovviamente, nessun paziente di entrambi i campioni deve sapere che cosa sta assumendo. Un nuovo farmaco si giudica efficace solo se dà risultati significativamente diversi dal placebo.

I trials clinici del 2007 sono stati condotti secondo una procedura open-label, in cui sia i pazienti che i ricercatori erano a conoscenza di chi stava ricevendo la terapia genica e chi il placebo. La terapia consisteva nell’iniezione del gene GAD nel cervello dei pazienti per “calmare” i neuroni iperattivi e normalizzare la funzione del circuito motorio. La tecnica ha dato risultati promettenti senza effetti collaterali. In questo tipo di approccio, però, i dati potrebbero essere influenzati a priori non solo dal condizionamento del paziente ma da quello dello stesso medico che sta effettuando la ricerca. Per eliminare ogni possibile fonte di suggestione sia sullo sperimentatore che sul soggetto esaminato, si ricorre allora ad una procedura chiamata “studio randomizzato in doppio cieco”, nella quale sia i ricercatori che i pazienti non sono a conoscenza di chi ha ricevuto il farmaco e chi il placebo. Questa si è rivelata l’unica strada percorribile per valutare correttamente i risultati di un esperimento, per cui si può considerare il test finale che un farmaco deve superare per poter essere ritenuto efficace.

Per avere una conferma della validità della terapia genica nel trattamento del Parkinson, Kaplitt e colleghi sono passati allora alla Fase 2 del progetto, descritta nello studio attuale. I ricercatori hanno portato avanti un trial clinico in doppio cieco, in cui sono stati reclutati 45 pazienti: in 22 di essi è stato applicato il trattamento “reale”, iniettando il gene GAD nel loro cervello tramite il vettore virale AAV (virus adeno-associato); gli altri 23 invece hanno ricevuto iniezioni di una soluzione salina farmacologicamente inerte, ossia un’operazione “fasulla” che desse l’impressione al paziente di essere stato sottoposto ad un vero intervento chirurgico.

Nessuno dei pazienti e dei ricercatori sapeva “chi” aveva ricevuto “che cosa”, per cui si è potuto procedere ad una valutazione oggettiva dei risultati. A distanza di sei mesi, è stato riscontrato che i soggetti sottoposti alla terapia genica hanno manifestato un recupero del 23.1% delle loro funzioni motorie, mentre per chi aveva ricevuto il placebo si è verificato un miglioramento del 12.7% (che secondo il Dr. Kaplitt è un dato chimera, attribuibile all’effetto placebo).

“Questa è una grande notizia per i pazienti affetti dal morbo di Parkinson”, ha affermato Matthew During, uno dei leader della ricerca. “Si tratta del primo successo della terapia genica su una malattia neurologica applicando la procedura randomizzata in doppio cieco.”

“Per la prima volta siamo vicini ad applicare la terapia genica per il trattamento di qualsiasi malattia neurologica, poiché abbiamo superato quest’esame finale”, ha aggiunto Michael Kaplitt, un altro degli autori a capo del progetto.

Insomma, i risultati sono incoraggianti e la terapia genica è un approccio innovativo e ingegnoso, anche se è presto per cantare vittoria. I pazienti dovranno essere monitorati costantemente per valutare l’efficacia della terapia a lungo termine. Intanto i ricercatori si preparano a compiere la Fase 3 del progetto, ma bisognerà attendere il via libera del Food and Drug Administration che dovrà approvare il trattamento per un uso generale.

Abbiamo esaminato alcuni punti dello studio con il Dr. Matthew During dell’Ohio State University College of Medicine di Columbus, OH, USA, uno dei leader della ricerca.

- Dr. During, la terapia genica che avete utilizzato per trattare il Parkinson va ad agire sulla causa della malattia, offrendo così una guarigione definitiva, o invece è una terapia sintomatica che deve essere somministrata per tutta la vita?

- La nostra terapia permette di introdurre in maniera stabile il DNA all’interno delle cellule nervose e il gene rimane espresso per tutta la durata della vita del paziente. Quindi, prevediamo che il trattamento debba essere effettuato una sola volta e che continuerà a funzionare finché la persona è in vita. Sebbene l’aumento della produzione del neurotrasmettitore GABA sia indirizzato appositamente per trattare i sintomi del Parkinson, i miei studi pubblicati su Science nel 2002 hanno dimostrato che quest’approccio può avere anche una funzione neuroprotettiva e quindi potrebbe far variare il decorso naturale della malattia.

- Perchè avete scelto proprio un virus adeno-associato (AAV) per trasportare il gene GAD nel cervello dei pazienti? Potrebbe essere utilizzato per trattare altre malattie neurologiche?

- Il virus adeno-associato AAV appartiene alla categoria chiamata Risk Group 1, che indica il livello minimo di tossicità di un microorganismo, infatti non è dannoso per l’uomo, ed è stato impiegato senza pericolo come vettore nei precedenti trial di terapia genica. E’ quindi il vettore virale più sicuro di tutti. Ma è anche enormemente efficace nella trasduzione dei neuroni quando viene iniettato nel cervello. Inoltre abbiamo constatato che non ha scatenato una reazione immunitaria. Crediamo quindi che rappresenti il tipo di vettore virale ideale, e questo lo rende particolarmente adatto per poter essere adoperato nell’ambito della terapia genica per trattare anche altre malattie neurologiche.

- Qual è lo scopo della Fase 3 del progetto che vi accingete a compiere?

- L’obiettivo della Fase 3 è di confermare l’efficacia e la sicurezza del trattamento. Recluteremo un numero più grande di pazienti, nella speranza di ottenere risultati molto più sicuri, che serviranno alla Food and Drug Administration per decidere se la nostra terapia potrà essere definitivamente messa in commercio o no.

- Una terapia alternativa per il Parkinson è la stimolazione cerebrale profonda, che richiede l’impianto di vari elettrodi nel cervello. Rispetto a questo trattamento, la terapia genica può offrire benefici maggiori? E quale delle due procedure si è rivelata la più efficiente?

- Se per efficiente intendiamo il rapporto beneficio-rischio, ad esempio benefici senza conseguenze pericolose, allora la nostra tecnica è più efficiente. In termini di efficacia, fino ad ora la stimolazione cerebrale profonda si è dimostrata mediamente leggermente migliore in diverse misure, ma rischia di compromettere le facoltà cognitive e la fluenza verbale del paziente, a differenza del nostro approccio che non danneggia nessun tratto neurofisiologico, e potrebbe anche dare benefici sulla scioltezza del linguaggio. La stimolazione cerebrale profonda presenta circa un 40% di effetti collaterali, la maggior parte dei quali sono molto gravi, mentre il nostro trattamento di terapia genica non causa effetti dannosi, se non qualcuno molto leggero dovuto per lo più alle conseguenze dell’anestesia locale dell’intervento neurochirurgico.

Fonti: http://www.newscientist.com/article/dn20254-gene-therapy-for-parkinsons-passes-the-ultimate-test.html

http://www.businessweek.com/lifestyle/content/healthday/650940.html

http://www.sciencedaily.com/releases/2011/03/110316222026.htm

http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6X3F-52D8R0P-2&_user=10&_coverDate=04%2F30%2F2011&_rdoc=1&_fmt=high&_orig=gateway&_origin=gateway&_sort=d&_docanchor=&view=c&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=c2d72847b2b3211aad40bee11690284b&searchtype=a